ในปี ค.ศ. 1940 สถานการณ์สงครามในยุโรปยิ่งแผ่ขยายวงออกไป เยอรมันแผ่ขยายกำลังรบของตนเข้ายึดประเทศใกล้เคียง อาทิ เบลเยี่ยม เดนมาร์ก นอร์เวย์ และที่สำคัญคือเยอรมันสามารถยึดครองฝรั่งเศสซึ่งเป็นผู้นำของยุโรปร่วมกับอังกฤษได้ ฯลฯ รวมทั้งอิตาลีได้กระโจนเข้าร่วมสงครามด้วยโดยยืนหยัดอยู่ฝ่ายเยอรมนี อีกทั้งประเทศญี่ปุ่นก็ได้ลงนามในสัญญาไมตรีกับเยอรมนีและอิตาลีอันเป็นการแสดงออกอย่างชัดแจ้งว่าญี่ปุ่นขอเข้ามามีส่วนร่วมกับสงครามโลกในครั้งนี้โดยยืนหยัดอยู่ฝ่ายฮิตเลอร์หรือที่เรียกว่าฝ่ายอักษะ (Axis Coalition)

ต่อมาในปี ค.ศ. 1941 หลังจากที่ฝรั่งเศสปราชัยต่อเยอรมนีและเยอรมนีได้อิตาลีมาเป็นพวกก็ยิ่งทำให้ฮิตเลอร์เหิมเกริม ถึงขนาดยกทัพบุกเข้าตีรัสเซีย แม้รัสเซียเองได้ระวังตัวอยู่ก่อนแล้วบ้างโดยสตาลิน ผู้นำรัสเซียในขณะนั้น ได้ทำการยกกำลังทหารเข้ายึดครองโปแลนด์ (เดิมเยอรมนีบุกเข้ายึดครองโปแลนด์ แต่ต่อมารัสเซียกันท่าเอาไว้โดยยกกำลังทหารบุกเข้าโปแลนด์เช่นกันและขอแบ่งโปแลนด์มาครอบครองครึ่งหนึ่ง) และฟินแลนด์ซึ่งเป็นชัยภูมิที่สำคัญเพราะเป็นประเทศหน้าด่านที่จะบุกเข้าสู่รัสเซียไว้ก่อนหน้านี้แล้วแต่รัสเซียก็ยังตกเป็นฝ่ายเสียเปรียบในการรบจนได้ ทำให้สถานการณ์สงครามขยายวงออกไปอีก เท่านั้นยังไม่พอ ในปีเดียวกันนั้นเอง สถานการณ์ทางด้านมหาสมุทรแปซิฟิก คือในเขตเอเชียเริ่มตึงเครียด เพราะญี่ปุ่นก็หาเหตุรุกรานเพื่อนบ้านด้วยเช่นกัน จนประธานาธิบดีรูสเวลต์ต้องออกกฎหมายห้ามส่งออกสินค้าที่เป็นยุทธปัจจัยพื้นฐานให้เพื่อยับยั้งการก่อสงครามของญี่ปุ่น และต่อมาก็ได้อายัดทรัพย์สินของชาวญี่ปุ่นในสหรัฐอเมริกาทั้งหมด

ขณะที่ทูตญี่ปุ่นกำลังดำเนินการเจรจาทางการทูตเพื่อแก้ไขปัญหากับสหรัฐอเมริกาอยู่นั้นเอง ในยามเช้าของวันที่ 7 ธันวาคม ค.ศ. 1941 กองทัพของญี่ปุ่นก็ได้บุกเข้าโจมตีฐานทัพของสหรัฐฯที่เกาะเพิร์ลฮาร์เบอร์ (Pearl Harbor) อันเป็นเกาะเล็กๆเกาะหนึ่งในหมู่เกาะฮาวายอันเป็นฐานทัพใหญ่ของสหรัฐฯที่คุมกำลังด้านภาคพื้นแปซิฟิกอยู่โดยที่ไม่ทันได้ตั้งตัว ขณะเดียวกันก็ยกกำลังอีกสายหนึ่งบุกประเทศในเอเชียอาคเนย์อันรวมทั้งประเทศไทยด้วย ซึ่งก่อนหน้าที่ญี่ปุ่นโจมตีเพิร์ลฮาเบอร์เพียงวันเดียว รัฐบาลสหรัฐฯเพิ่งอนุมัติเงินก้อนใหญ่เพื่ออุดหนุนการวิจัยเรื่องพลังงานนิวเคลียร์และอาวุธนิวเคลียร์อย่างจริงจังเป็นครั้งแรก การการที่ญี่ปุ่นเข้าโจมตีเพิร์ลฮาร์เบอร์ในครั้งนั้นเท่ากับเป็นการผลักให้ทั้ง 2 ชาติกระโจนเข้าสู่วังวนของสงครามโลกครั้งที่ 2 อย่างเต็มตัว

เมื่อได้ทุนอุดหนุนอย่างเป็นชิ้นเป็นอัน งานวิจัยของเฟอร์มีก็รุดหน้าได้เร็วขึ้น และในกลางปี ค.ศ. 1942 รัฐบาลสหรัฐอเมริกาได้อนุมัติโครงการวิจัยและพัฒนาอาวุธนิวเคลียร์อย่างเป็นทางการ โดยใช้ชื่อโครงการว่า โครงการแมนแฮตตัน (Manhatton Project) อันเป็นโครงการความร่วมมือระหว่างสหรัฐอเมริกาและอังกฤษ ซึ่งต่อมาในปลายปีเดียวกัน อังกฤษก็ได้ถอนตัวออกไปจากโครงการ คงหลือแต่สหรัฐฯดำนินการพียงลำพัง

เมื่อทีมงานของเฟอร์มีมีมากขึ้น สถานที่ที่มหาวิทยาลัยโคลัมเบียก็เริ่มคับแคบ จึงได้ย้ายไปที่มหาวิทยาลัยชิคาโกเมื่อปลายปี ค.ศ. 1942 ซึ่งขณะนั้นมีนักวิทยาศาสตร์ที่ร่วมงานกับเฟอร์มีราว 40 คน

และแล้ว ในวันที่ 9 ธันวาคม ค.ศ. 1942 เครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์ที่สร้างปฏิกิริยาลูกโซ่ก็เกิดขึ้นเป็นครั้งแรกในโลก โดยตัวปฏิกรณ์นั้นประกอบด้วยยูเรเนียมและกราไฟต์วางกองสลับกันเป็นกองขนาดมหึมา ใช้ยูเรเนียมถึง 7 ตัน และใช้แท่งแคดเมียมเป็นตัวหยุดปฏิกิริยาในกรณีที่ปฏิกิริยาลูกโซ่เกิดขึ้นมากเกินไปจนอาจเป็นอันตราย

ปฏิกรณ์นิวเคลียร์ที่มหาวิทยาลัย

ชิคาโกซึ่งให้กำเนิดปฏิกิริยาลูกโซ่

ได้เป็นครั้งแรกของโลก

เมื่อสามารถสร้างและควบคุมปฏิกิริยาลูกโซ่ได้แล้ว ขั้นต่อไปก็คือการนำเอาความรู้เหล่านี้มาพัฒนาให้เป็นอาวุธ รัฐบาลสหรัฐฯได้หาสถานที่สำหรับโครงการผลิตอาวุธนิวเคลียร์โดยอยู่ที่ลอสอลาโมส (Los Alamos) ในรัฐนิวเม็กซิโก ใกล้เมืองซานตาเฟ เหตุที่เลือกสถานที่นั้นเพราะแถบนั้นเป็นตอนใต้ของสหรัฐฯซึ่งในฤดูหนาวอากาศจะไม่หนาวมาก ยังสามารถทำงานได้ รวมทั้งเป็นสถานที่ห่างไกลจากทะเลอันยากต่อการถูกต่างชาติบุกเข้าโจมตี และห่างไกลจากผู้คน ทำให้สามารถรักษาความลับของโครงการได้ดี โครงการที่ลอสอลาโมสนี้มีชื่อว่า โครงการวาย (Project Y) โดยมี เจ. รอเบิร์ต ออปเพนไฮเมอร์ (J. Robert Oppenheimer) เป็นผู้อำนวยการ และเฟอร์มีเป็นที่ปรึกษาคนหนึ่ง กล่าวได้ว่าโครงการแมนแฮตตันนั้นเป็นโครงการทางวิทยาศาสตร์ที่ยิ่งใหญ่ที่สุดเท่าที่เคยมีมาในยุคนั้น เพราะเป็นการร่วมมือกันทั้งฝ่ายวิทยาศาสตร์ ฝ่ายการเมือง และฝ่ายการทหาร โดยทางฝ่ายวิทยาศาสตร์นั้นได้รวบรวมเอานักวิทยาศาสตร์และวิศวกรชั้นหัวกะทิเอาไว้เป็นจำนวนมาก

การจะผลิตอาวุธนิวเคลียร์ขึ้นมาได้จำเป็นต้องใช้แร่ยูเรเนียม โดยเฉพาะยูเรเนียม-235 ในขณะที่ด้านลอสอลาโมสทำการพัฒนาอาวุธนิวเคลียร์ รัฐบาลสหรัฐฯก็ได้ลงทุนสร้างโรงงานผลิตยูเรเนียม-235 ที่บริสุทธิ์ขึ้นที่เมืองโอกริดจ์ (Oak Ridge) รัฐเทนเนสซี โดยแยกออกมาจากยูเรเนียม-238 นั่นเอง ซึ่งการผลิตยูเรเนียม-235 นั้นต้องลงทุนมหาศาล โดยใช้เงินลงทุนถึง 550 ล้านดอลลาร์ และท่อนำก๊าซซึ่งสร้างขดไปมาอันเป็นส่วนสำคัญในกระบวนการแยกยูเรเนียม-235 นั้นมีความยาวถึง 300,000 ไมล์หรือ 480,000 กิโลเมตร ซึ่งยาวกว่าระยะทางจากโลกไปดวงจันทร์เสียอีก

หลังจากดำเนินการก่อสร้างและขนย้ายอุปกรณ์ทางวิทยาศาสตร์ต่างๆเข้ามาในลอสอลาโมสแล้ว ในปี ค.ศ. 1943 งานค้นคว้าและพัฒนาอาวุธนิวเคลียร์ก็ดำเนินไปอย่างแข่งกับเวลาเพราะสถานการณ์ของสงครามโลกครั้งที่ 2 ยิ่งรุนแรงขึ้นทุกที การรบขยายวงไปถึงเอเชีย ออสเตรเลีย และแอฟริกา รัสเซียซึ่งประสบความเสียหายอย่างหนักจากการรุกรานของเยอรมนีเริ่มตีโต้ ในขณะเดียวกันกองทัพของฝ่ายสัมพันธมิตรอันมีอังกฤษและสหรัฐอเมริกาเป็นแกนหลักก็ทุ่มกำลังพลและอาวุธยุทโธปกรณ์เป็นจำนวนมากรุกคืบเข้าสู่เยอรมนี