Hepatites

     Há vários vírus que atuam como agentes causais da hepatite: A,B,C,D,E, e G.   Que são 
marcadores virais? Os Antígenos(Ag) e os Anticorpos (Ac) presentes no soro, em conseqüência de 
infecção pelos diversos vírus da hepatite; representam assim, componentes da estrutura do 
vírus (Ag)ou Ac gerados pelo sistema imune,  em  resposta  à presença  dos Ag.  
                Principais marcadores virais: 
Vírus	     Ag	             Ac
A		          anti-HAV IgM e anti-HAV IgG
B	  HBsAg           anti-HBs
          HBcAg           anti-HBc IgM e IgG
          HBeAg	          anti-HBe
                          HBV-DNA e DNA-polimerase
C		          anti-HCV
D		          anti-HDV IgM e IgG
E		          anti-HEV IgM e IgG
G		

     Os marcadores virais são  encontrados no soro sangüíneo.  Assim é sempre para os Ac, 
mas alguns Ag  podem ser detectados no tecido hepático, como HBsAg, HBcAg e HBeAg.

   
     O HAV é um enterovírus RNA e a contaminação se processa por via fecal-oral.  
O período de incubação é 2 a 6 semanas; na prática não se detecta o vírus A ou 
seus componentes 
antigênicos no sangue.   A hepatite A é endêmica nos países atrasados, com precária estrutura 
sanitária, e uma doença  em extinção nos países do primeiro mundo.  A doença se exterioriza em menos de 
l0% dos infectados.    
     Não  há evolução  para formas crônicas, e o risco de curso fulminante é < 1/1000.   
     A infecção  induz à produção de Ac = anti-HAV.   
     Anti-HAV IgM apresenta-se apenas nas primeiras semanas  de infecção.   Após 
esse período surge o anti-HAV IgG, que permanece por tempo indeterminado. É comum
a infecção  em nosso meio, onde mais de 90% da população apresentará anti-HAV.  
A forma fulminante parece 
ser mais comum na gestante.  Podem ocorrer formas colestáticas que determinam níveis 
elevados de bilirrubinas, fosfatase alcalina e gamaglutamiltranspeptidase.  
     Tais casos exigem  o diagnóstico diferencial com as icterícias
obstrutivas.  A parturiente 
desnutrida e com hepatite aguda está exposta a complicações hemorrágicas durante a dequitação e o 
pós-parto imediato; o tratamento é a reposição de sangue total ou concentrado de glóbulos.  
Não há indicação de cesárea.   
     Vacina:
     em maiores de 18 anos, 1,0 ml IM, e após 6 a 12 meses, mais 1,0 ml; 
se menor que 18 anos, 
0,5 ml; após 30 dias mais 0,5 ml e após 6 a 12 meses, mais 0,5 ml.

    É um vírus DNA, cujo contágio se faz  por via parenteral e sexual.

 
     O HCV é um vírus RNA, de transmissão parenteral, representando o agente habitual da hepatite
pós transfusional.

     O HDV é um vírus RNA defectivo.   Ele somente se replica em presença do vírus B (HBV).  A infecção
pode se dar ao mesmo tempo que a infecção B (simultânea), ou pode ocorrer em indivíduos já 
portadores crônicos do HBV (superinfecção).
     Em nosso meio somente existe na região Amazônica.   As vias de transmissão  são idênticas às do HBV.
Os marcadores do HDV são o Ag D e seu Ac (anti-HD).   Na hepatite crônica usar INF, 9 milhões U, 3 vezes
por semana, por 12 meses.   
Infecção simultânea
     O potencial patogênico do VHD fica limitado à viremia  do VHB, sem mencionar que a replicação
do VHD suprime a do VHB.  De uma infecção simultânea B e D pode resultar formas fulminantes,
fatais, mas em geral este tipo é benigno e auto-limitado.  Verifica-se neste caso que, às curvas dos 
marcadores do HBV  características da fase aguda, superpõem-se as dos marcadores do HDV.  O Ag D  
está presente no soro, no mesmo período observado para o HBsAg.   Depois torna-se positivo o Ac anti-HD
de classe IgM, que marca a fase aguda da infecção D.    
Superinfecção
     Aqui, a constante produção do HBsAg assegura a persistência do agente D.   Nesta situação, ao perfil
típico dos marcadores no portador crônico do HBV se alinham os marcadores D.  Na fase inicial há 
predomínio do anti-HD IgG, que permanecerá por tempo indeterminado.   O portador crônico do HBV, ao se
infectar com o vírus D, poderá apresentar sintomas 
ou não.  No portador assintomático a infecção pelo HDV se manifestará como uma hepatite aguda HBsAg 
positiva mas anti-HBc IgM negativo.   
     A pesquisa do anti-HDV IgM demonstrará, então, a infecção aguda pelo vírus D.  Em hepatopatas 
crônicos a infecção D agravará o quadro histológico, acelerando o curso da doença causada pelo HBV. 
O diagnóstico de uma infecção ativa pelo HDV pode ser feito pela pesquisa do RNA viral no soro
e no tecido hepático ou do HD-Ag, o Ag viral.

     É a principal causa de hepatite não-A, não-B, transmitida via fecal-oral.   É indistinguível
da hepatite A clinicamente.  Diagnóstico requere identificação de 27-34 nm virus-like 
particles pela imune eletromicroscopia em fezes na fase aguda.  Ele é vírus RNA que afeta
populações da África e Ásia, apenas, nas formas de epidemia e endemia, associado à contaminação 
da água. Incubação de 2 a 9 semanas.  A infecção  resulta em hepatite aguda, leve, resolvendo em 
2 semanas, sem seqüelas, mas com alto risco de evolução fulminante em gestantes, principalmente
no 3º trimestre.  Mais freqüente dos 15 aos 40 anos.  Não há risco de cronificação.   
     Na fase aguda há anti-VHE-IgM e IgG.

     É um flavavírus, que divide 27-40% de sua seqüência homológica com o HCV.  
     Não é uma causa importante de doença hepática crônica.  O fígado não é o sítio primário de 
replicação viral.  
     Há uma alta prevalência de HGV em doadores de sangue (1-2%).  HGV é transmitido pelas rotas EV e sexual.  
     O screening de rotina em doadores de sangue não é recomendado.  
     Diagnóstico - requere métodos virológicos baseados em testes sorológicos ou PCR, usando 
o Ac E2.  Nenhum destes é facilmente disponível.

     É um vírus recentemente descrito.  Sua epidemiologia e doenças associadas são desconhecidas.  
     Viremia é comum, mas não há associação com doença hepática.  Ainda não há kits comerciais para sua detecção.

 
     Descrita em 1950 por Waldenstrom, que chamou atenção para sua incidência preferencial em 
mulheres entre 15 e 25 anos ou na menopausa.   Etiologia desconhecida, parecendo haver 
alterações imunes a nível do linfócito T supressor.  Em conseqüência formam-se auto-Ac contra
o hepatócito.  Os Ac antinucleares são os mais comuns, mas são também encontrados em outras 
hepatopatias.  Os Ac anti-músculo liso (SMA) podem estar associados aos AAN, e seu Ag alvo 
é a actina, uma proteína do citoesqueleto.  Só quando encontrado o Ac antiactina (AAA) pode-se
afirmar que se trata de HAI.  
     Se os títulos de SMA forem menores que 1:160 é obrigatória a pesquisa do AAA.  Os Ac 
antimicrossomais fígado/rim (LKM) reagem com o citocromo P 450 dbl; predominam na infância e 
associam a outras doenças de caráter autoimune, como o diabetes melitus insulino dependente, 
vitiligo e tireoidite de Hashimoto.  Os Ac contra o Ag solúvel do fígado (SLA) são detectados
através de radioimunoensaio e parecem constituir-se de citoceratinas dos tipos 8 e 18, elementos 
do citosol hepático.  Os Ac anti-SLA não são organoespecíficos, e podem ser detectados
nos rins e outros tecidos. 
     Há ainda LSP (Liver Specific Protein), na membrana dos hepatócitos.   Há um Ac antimembrana
de hepatócito, o LMA (Liver Membrane Antibody), mais específico que a LSP, associado à HC 
ativa autoimune.   Também C4 em níveis baixos e presença de HLA B8 e DRW3.    
Classificação
     A HAI tipo I é definida pela presença do SMA, com especificidade para o AAA.
A presença de Ac não-organoespecíficos, como os ANA é freqüente.  75% dos pacientes são mulheres, 
com picos entre 10 e 25 anos e 45 a 70 anos; o homem é afetado em idade maior.  Em 10% dos casos 
há associação com outras doenças autoimunes.  Há hipergamaglobulinemia.  40% evolui para 
cirrose em 3 anos.  A HAI tipo II é definida pela presença do Ac anti-LKM; é 
rara e mais agressiva; mais freqüente entre 2 e 14 anos.  A associação com doenças auto-imunes é 
mais comum que no tipo I.  Há Ac organoespecíficos, i.e., anti-célula parietal gástrica, e 
ausência de SMA e de Ac não-organoespecíficos em geral.  80% dos casos progridem para a cronicidade
em 3 anos, com necrose em ponte, necrose multilobular e cirrose ativa.  Há correlação entre
o título do anti-LKM e a atividade da doença, medida através das aminotransferases e gama globulinas
séricas.  
     Apesar da agressividade a resposta à imunossupressão é importante.  50% dos pacientes sobrevive
por 14 anos, tendo à histologia hepática cirrose inativa.  A HAI tipo III é definida
pela presença do Ac anti-SLA.  30% dos pacientes tem Ac anti-SMA e 40% algum outro autoAc, 
como antimitocôndria, antitireóide, antimembrana do hepatócito e FR.  Mais comum dos 30 aos 50 anos.
Há hipergamaglobulinemia, aminotransferases elevadas e boa resposta aos corticóides.  
Laboratório
     No início da doença as aminotransferases podem estar bem elevadas (10 - 30 vezes); há 
gama globulina acima de 3 g/dl; ambas caem espontaneamente durante a doença.  A bilirrubina está entre
2 e 10 mg/dl.  Trombocitopenia e leucopenia são comuns mesmo antes de haver hipertensão portal e 
esplenomegalia.  Pode se encontrar anti-VHC em pacientes com HAI quando usados testes de primeira
geração.  A sorologia positiva para o VHC pelo ELISA é na verdade falso-positiva, pela 
hipergamaglobulinemia própria desta doença, já que a corticoterapia, levando à queda dos níveis de 
gama globulinas também elimina os resultados antes falso-positivos.  A importância está no 
tratamento diferente para a hepatite crônica pelo VHC, com INF alfa, o qual piora clínica, bioquímica
e histologicamente os pacientes com HAI.  
Histologia
     Biopsiar tão logo a coagulação permita.  A hepatite crônica ativa, com necrose periportal
e infiltrado plasmocitário importante, é a alteração mais comum; às vezes, sinais de cirrose ativa,
ou se em remissão pela corticoterapia, cirrose inativa.  
Clinica
     A HAI pode ocorrer como uma hepatite viral aguda em 25% dos casos.  A hepatite aguda grave não é
rara, com encefalopatia hepática e alta mortalidade.  Mas em geral o paciente permanece assintomático
por meses ou anos.  A icterícia colestática é rara.  Os idosos tem doença mais avançada.  Angiomas
aracniformes em face, região cervical, tórax e MS aparecem e desaparecem de acordo com a atividade
da doença.  Estrias cutâneas pigmentadas são comuns no abdome e quadris.  Gengivorragia, epistaxe
e equimoses podem ocorrer.  O fígado está aumentado, sugerindo cronicidade; nódulos são raramente
palpáveis.  O baço é palpável, mesmo na ausência da hipertensão portal, quando associado à 
hiperplasia linfóide.  
Diagnóstico diferencial
     Com HC através dos testes RIBA II e PCR.  Todo paciente menor que 30 anos, com HC deve ser 
submetido ao exame da córnea com lâmpada de fenda. Os pacientes com doença de Wilson podem ter 
anéis de Kayser-Fleischer através deste exame.  Confirmação diagnóstica pelo achado de cobre e 
ceruloplasmina séricos reduzidos e aumento do cobre urinário; o cobre hepático está aumentado. 
A ingestão de alfa metildopa, isoniazida e nitrofurantoína deve ser excluída.  A hemocromatose
é pesquisada pela determinação sérica do ferro.  Na doença hepática alcoólica a histologia mostra
esteatose (rara na HAI), corpúsculos de Mallory, infiltrado polimorfonuclear focal e lesão mais
importante na zona 3.  
     Mas o mais importante na diferenciação das hepatites crônicas é a biópsia.  
Tratamento
     A terapia imunossupressora prolonga a vida; se não tratados, a doença progride para a 
cirrose, insuficiência hepática e morte.  A longo prazo, em geral, há progressão lenta e inexorável
para a cirrose.
 
Indicação de imunossupressão:

inquestionável: todo paciente jovem com doença em atividade e boa reserva hepática; 
questionável: assintomáticos, idosos, climatério, doença avançada, colestase importante
com diagnóstico mal-definido.
     Na doença avançada a imunossupressão leva a alto índice de infecção bacteriana, principalmente
peritonite bacteriana espontânea.  No climatério e idosos o corticóide piora a osteoporose.  
     Imunossupressão: prednisolona ou prednisona e azatioprina.  Melhores efeitos nos 
primeiros 2 anos de tratamento.  A fadiga diminui, o apetite melhora, a febre e as artralgias 
são controladas, o ciclo menstrual retorna e a concentração das aminotransferases, bilirrubinas
e globulinas diminui.  A histologia hepática mostra melhora da inflamação, mas a progressão
para a cirrose não é prevenida.  A terapêutica a longo prazo com baixas doses de prednisolona,
menos de 10 mg/dia, é preferível; esta é preferível à prednisona porque seus níveis sangüíneos
são mais confiáveis e pode haver dificuldade na conversão em pacientes com função hepática 
muito alterada.  Não fazer alternância de dias.  A azatioprina, 50-125 mg/dia, é associada 
aos corticóides, e não deve ser usada sozinha.  Seus principais efeitos colaterais são 
infecção e pancitopenia.  A ciclosporina é usada em pacientes resistentes à associação 
corticóide/azatioprina.  
     Apesar do efeito teratogênico dos esteróides e da azatioprina, a retirada destas na
gravidez se associa a recidiva, que é mais lesivo para o feto e a mãe.  A paciente que deseja
engravidar deve estar em remissão clínica, menstruando e ter biópsia hepática normal.  A 
azatioprina deve ser descontinuada e os esteróides mantidos, aumentando-se a dose no pós-parto,
quando as recidivas são mais freqüentes.   A retirada de qualquer terapia somente após 
18-24 meses de medicação, em pacientes com doença quiescente, aminotransferases normais, 
diminuição de gama globulinas, negativação dos autoAc e biópsia hepática inativa.  Se o 
paciente permanece em remissão clínica, uma biopsia hepática é feita após 6 meses; se normal,
manter sem terapia imunossupressiva até a recidiva, o que ocorre em 85% dos casos.  Usar
o Ac anti-LSP; a sua positividade contra-indica a retirada da medicação, por indicar lesão
hepática ativa.  Em fases avançadas, pensar no transplante hepático.

 De que modo o sistema imune reconhece o HBcAg para produzir seu Ac específico?
     As partículas virais íntegras, liberadas na circulação podem ser captadas por linfócitos
B, através de receptores específicos, sendo neles introduzidas.  Ali os diversos elementos
antigênicos do vírus, inclusive o HBcAg, são separados e reexpostos na membrana celular.
     Isto permite que linfócitos T auxiliares reconheçam os Ag e transmitam a informação
para linfócitos citotóxicos e para células produtoras de Ac.   O HBcAg só é detectado em 
tecido hepático, por técnica de imunoperoxidase.   É um índice de replicação viral.
     Sua pesquisa deve ser, pois, incluída, quando se faz biopsia em paciente de hepatite
crônica, de etiologia B.   A positividade para HBcAg no tecido marca infecção replicativa.
O que é clareamento imune?
     Período em que se verifica a negativação do HBeAg e o surgimento do anti-HBe, tornando-se
negativo no soro, também, o HBV-DNA, além do que deixa de ser observada, ao nível tecidual,
a presença do HBcAg.  É descrito um surto transitório de agudização, com elevação das 
aminotransferases, as quais, posteriormente, retornam  aos níveis normais.   
O que é clareamento tardio do HBsAg?
     Pacientes positivos para HBsAg por mais de 6 meses, em geral assim permanecem 
indefinidamente: tornam-se portadores crônicos do HBV.   Porém tem havido um número 
reduzido de doentes nos quais se observa a negativação tardia deste Ag; sejam eles 
assintomáticos, ou mesmo portadores de hepatite crônica, ou até já de cirrose.   
A incidência desse clearance tardio é 0,5 a 3%/ano.   
Nas infecções pelos vírus B e C, como identificar a ocorrência de 
replicação viral?
     Com a introdução da técnica de PCR (polymerase chain reaction) tornou-se possível
verificar a presença dos ácidos nucléicos (DNA ou RNA) daqueles agentes virais.  
Por esse método uma única molécula de DNA pode ser detectada no soro, sendo a seguir,
por ação da polimerase, ampliada em número milhares de vezes, o que permite sua 
identificação.   
     Assim, a positividade num soro em estudo, para HBV-DNA ou HCV-RNA, pela técnica 
de PCR, demonstra a presença daqueles vírus.   Ora, se estes componentes genômicos 
(DNA ou RNA) são detectados no soro, significa isto que há vírus na circulação, 
podendo-se inferir a ocorrência de replicação viral.
    
Indicações de transplante em hepatite fulminante

TP maior que 100" (critério único e suficiente); 
3 dos 5 critérios seguintes:
etiologia NANB ou por droga;
idade < 10 ou > 40 anos;
duração da icterícia > 7 dias antes de surgir encefalopatia;
TP > 50’’;
BT > 17,6 mg/dl.

     Nestes casos há sobrevida de 90% em 1 ano.  Nesta hepatite há inicialmente sinais
de encefalopatia hepática (prostração excessiva, confusão mental, agitação psicomotora
e flapping) e persistência de febre elevada por dias. 
Outros vírus provocando hepatite:
     a) citomegalovírus (doença neonatal);
     b) Epstein-Barr, em adolescentes e adultos jovens;
     c) herpes simples, adenovírus, varicela, sarampo e rubéola.

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