MUCORMICOSIS EN LA EDAD NEONATAL : NUEVA COMPLICACION DE UNA VIEJA ENFERMEDAD .
DR ALEXIS PALENCIA C, Dr MANUEL QUINTERO R
1,Dr BASILIO CONTRERAS R 1 ,DR ALFREDO ACEVEDO S2,DR ERNESTO GARCIA2 , DR REYNEL SANJUAN 2,Resumen
: La mucormicosis es una infección oportunista producida por un hongo de la clase de zygomicetos y del orden de los mucorales . En la decada de los 90 se está informando con más frecuencia la aparición en niños . En los neonatos la presentación clínica ha sido como enterocolitis necrosante . Los antecedentes perinatales adversos y los partos distócicos con asfixia neonatal , el uso de antibióticos de amplio espectro son factores relacionados con la invasión de los zygomicetos . En los casos aquí descritos se encontró Asfixia , Compromiso multisistémico y Enterocolitis Necrosante . En el paciente menos comprometido la sola extirpación fué suficiente para erradicar el hongo y sobrevivió. En los otros dos casos los diagnósticos fueron hechos postmortem . La causa de la mortalidad estuvo relacionada con complicaciones multisistémicas : Hemorragia intracerebral , Enterocolitis necrosante , insuficiencia renal , Schock séptico . El diagnóstico precoz es clave para corregir el estado patológico.Una vez hecho el diagnóstico se debe instaurar tratamiento con anfotericina B y cirugía radical .
Palabras claves : mucormicosis , zygomicetos ,neonato, enterocolitis necrosante
INTRODUCCION
La zygomicosis es una infección poco común causada por un hongo clasificado como zygomiceto y del orden de los mucorales .Han sido informados 10 géneros patógenos de los cuales el Mucor, Absidia y Rhisopus son causantes de enfermedad en los humanos . (1) Son organismos ubicuos y se encuentran en la tierra , moho del pan , frutas, estiércol pero son también colonizantes infrecuentes en tracto respiratorio , gastrointestinal y en la mucosa vaginal . Las personas sanas ocasionalmente pueden ser portadoras en faringe o nariz . La alta prevalencia de zygomicetos en el ambiente da como resultado una exposición universal pero la zygomicosis sólo se presenta en personas con condiciones predisponentes .(2) . Su desarrollo óptimo se efectúa en ph ácido , temperatura de 25- 55 o c y alto contenido de glucosa .(3) Las preparaciones de material infectado cuando se observan con KOH revelan micelios de 6-50 µ de ancho y hasta 200 µ de largo . El medio de cultivo para su crecimiento es el de Agar-Sabureaud - Glucosa al 2 % . Las coloraciones con hematoxilina-eosina son las mejores para la demostración de invasión tisular . Se observa abundancia de hifas irregulares , anchas, ramificadas , raramente septadas ,en ángulo recto y aparecen vacías , cerca del infiltrado de PMN y alrededor de las paredes de los vasos con invasión a la pared vascular . (4)
Puede afectar grupos etáreos diferentes en la niñez pero la forma neonatal ha aumentado en los últimos años .(5,6,7) En los adultos y adolescentes la localización de la infección es en tracto respiratorio de donde hace difusión a cerebro. En los niños la forma gastrointestinal y cutánea es la más informada. (1)
Woodward y col ( 5) llaman la atención sobre la patología de la infección gastrointestinal neonatal por mucorales que la diferencia de la Enterocolitis Necrosante (EN) por 1) El germen asociado inususal : Un hongo . 2) La alta mortalidad. 3) La dificultad para establecer el diagnóstico 4) La no respuesta al tratamiento para enterocolitis severa:Cirugía + ( Penciilina + Aminoglicosido + Metronidazol ) . 5) La ausencia de neumatosis y 6) El componente trombótico vascular .
DESCRIPCION DE LOS CASOS
Caso 1 : Rn de 12 días de vida remitido de clínica particular con DX de sepsis , enterocolitis necrosante . 36 semanas edad gestacional, con peso de 3600 gms , parto distócico .Hipoxia neonatal severa . Requirió reanimación.Durante su hospitalización presentó hipoglicemia , convulsiones, hemorragia subaracnoidea y edema cerebral . No se le inició vía oral poruqe presentó distensión abdominal desde el segundo día.La Rx de abdomen simple inicial mostró edema de asas sin neumatosis ni perforación.
Recibió tratamiento con ceftazidima y ampicilina , fenobarbital y esteroides durante los primeros días .Luego se le cambia la ampicilina por amikacina . Llega con cuadro séptico y masa abdominal . Se hace tratamiento para enterocolitis necrosante III a de la clasificación de Bell . Desarrolla necrosis de pared abdominal, isquemia de miembros inferiores y genitales ( Foto 1 ) . Examenes tomados en el hospital : El CH muestra 8000 leucocitos con 3 cayados , pmn 58 , linfocitos 22 y . Plaquetas 80.000 x mm3 . Creatinina 0.7 mgs % . HB 11.7 gms % . Na 132 , K 3.4 , meq/lt . El neonato fallece en schock séptico .
En la autopsia se encuentra absceso en hemiabdomen derecho con 200 cc de líquido . Adherencias viscero-viscerales . En duodeno , ( foto 2) ,zona distal de ileon , ciego, apéndice y los 10 primeros centímetros de colón descendente hemorragia intensa e infarto transmural .Trombosis de venas mesentéricas En el hígado zona infartada y abscedada En el pulmón se encontró edema y trombo en la luz de vena pulmonar derecha .. El riñon izquierdo necrosado en su totalidad . Trombo en la arteria y vena renal que ocupaban toda la luz de los vasos .. Suprarrenal derecha con
necrosis isquémica severa . La aorta en su porción torácica , abdominal y mesentérica y primeros segmentos de iliacas presentaban trombos recientes . Todas estas zonas comprometidas se encontraban con trombos y estructuras alargadas tipo hifas adheridas a la pared , engrosadas con espacios irregulares y estructuras en ángulo recto .La coloración con hematoxilina-eosina y con plata metenamina demostraron la presencia de hifas ramificadas características de zygomicetos del orden de mucorales ( Foto 3 ) .Caso 2 : Rn de 2 días de vida remitido de clínica particular con Dx de Depresión postanéstesica, SDR . Parto distócico extraído con espátulas . A término con peso de 3000 gms . Se produjo hundimiento parietal durante el parto . Se le hizo corrección quirúrgica de su hundimiento 12 horas después del nacimiento . En la recuperación postquirúrgica desarrolló Sííndrome de Dificultad Respiratoria (SDR) e hipoxia causas por las cuales se remitió a cuidado intensivo . Recibió tratamiento con Cefotaxime y ampicilina . A las 24 horas de su ingreso comienza a presentar distensión abdominal y drenaje verde por la sonda nasogástrica .Se clasifica com Enterocolitis necrosante grado I A , se deja sin vía oral y se inicia plan de alimentación parenteral. Se toman RX cada 12 horas de abdomen. 36 horas después presenta neumoperitoneo sin neumatosis por lo cual es llevado a cirugía . Se le encuentra perforación de ileón y absceso en región periapendicular . Se hace resección de ileón distal , colón ascendente , apéndice y ciego . En los hallazgos histopatológicos se encontró en el ileón zonas de infiltración de mucosa a serosa de PMN con formación de microabscesos . Necrosis de la pared e hifas con forma tubular irregulares , algunas con ramificaciones en ángulo recto compatibles con zygomicetos,del orden de los mucorales . En la región periapendicular se encontraron hifas características también de zygomicetos . Compromiso vascular con formación de trombos . Los bordes de resección estaban libres .
El paciente evolucionó satisfactoriamente después de la cirugía . Cuando llegó el reporte de patología estaba en franca recuperación por lo cual no se le administró amfotericina . Hoy en día es un niño normal.
Caso 3 : Recién nacido de 48 horas de vida, nacido en la casa quién ingresa por cuadro de convulsiones clónicas multifocales con compromiso facial . Antecedente de parto atendido por empírica , le administraron oxitócicos a la madre . Presentó hipoxia neonatal y requirió reanimación por la partera . Las primeras horas de vida el paciente somnoliento, recibió vía oral y al parecer antes no había convulsionado .
En el examen físico se encuentra neonato a término , en condiciones generales precarias l de 2.8 kgms de peso , con estado postictal , fontanela hipertensa y con edemas . Se hace diagnóstico de Convulsiones secundarias a encefalopatía hipóxicoisquémica estado II , Potencialmente infectado y Hemorragia subaracnoidea . Se hospitaliza se inician líquidos IV a 70 cc /kg/día , oxígeno, Fenobarbital 20 mg/kg/inicial IV, Ampicilina y amikacina . El paciente a pesar de dosis repetidas de fenobarbital persite con convulsiones por lo cual se agrega 20 mg/kg de difenilhidantoína IV . La punción lumbar y la escanografía comprueban hemorragia subaracnoidea . No tiene diruesis y su creatinina es de 3.3 mgs % con BUN de 63,3 , Na 117 meq/lt y K 5 meq/lt . Examen de orina con albuminuria 100 mg/dl, hemoglobina +++ , Glucosa + , ácido úrico +++ . CPK 8822 unidades .
El neonato se maneja con esquema de insuficiencia renal ( líquidos restringidos , suspensión de aminoglicósidos cambiados por cefotaxime , vigilancia de diuresis , controles de creatinina) Continua letárgico ( Recibe dosis de sostenimiento de 4 mg/kg/día de fenobarbital ) y edematizado.
El 5to día de vida se inicia la vía oral con leche materna por sonda nasogástrica y leche de fórmula ambas diluídas .
El 6 día de vida se palpa masa abdominal en hipocondrio izquierdo . Se sospecha trombosis de vena renal y se solicta Rx y Ecografía abdominales que no son concluyentes . 3 días después presenta distensión abdominal marcada y vómito además de deposiciones líquidas verdes . Se sospecha Enterocolitis necrosante y se hace plan de tratamiento para ella . Se le cambia la ampicilina por oxacilina . La Rx abdominal no mostraba neumoperitoneo . Es lllevado a cirugía con dx de plastrón intestinal y peritonitis . Se encuentra necrosis de colón trasverso y descendente y compromiso de la cara posterior del estómago .
EL resultado del material de biopsia reporta abundantes hifas grandes, no septadas , con ramificaciones en ángulo recto con gran compromiso vascular trombótico características de mucorales . El diagnóstico histopatológico es una mucormicosis gastrointestinal .
El paciente fallece con síndrome de disfunción multisistémica .
DISCUSION
En los servicios de recién nacidos se presentan con frecuencia infecciones por hongos de la especie candida .El grupo característico de neonatos hospitalizados y las maniobras que se requieren para su tratamiento (prematuros , hipóxicos, uso de esteroides , destrucción de la flora normal con antibióticos de amplio espectro, cateteres ) predisponen a la invasión micótica. Sin embargo la infección por hongos diferentes a candida es inusual. En la infectología neonatal de Remington & Klein (1) hay 15 casos comprobados zygomicetos hasta 1995 . En nuestro servicio (7) ocurrió el primer caso de mucormicosis neonatal en 1988 , el segundo en 1994 , el tercero en 1996 y el cuarto en 1997 no descrito en esta serie . Los antecedentes inmediatos de los 3 casos estudiados permitían observar que se presentaron dificultades durante el parto , con grados de hipoxia importante y los 3 habían recibido cefalosporinas de tercera generación ( 2 cefotaxime y 1 ceftazidima ) y otros antibióticos . La supresión de la flora normal por antibióticos de amplio espectro pueden favorecer la colonización por hongos .
Se necesitan factores predisponentes para la invasión del hongo.En los adultos la diabetes mellitus, los linfomas o leucemias , los pacientes en tratamiento con quimioterápicos que produzcan inmunodepresión o los trasplantados son los más afectados por los zygomicetos . En los neonatos la prematurez, la desnutrición y la enfermedad diarréica son los factores definidos como predisponentes . En los pacientes aquí referenciados el factor más importante fue la hipoxia . Los dos fallecidos tenían antecedente de asfixia neonatal severa ,y desarrollaron complicaciones propias de ella . Se sabe que los mucorales atacan al paciente cuando hay acidosis , acompañante común de la hipoxia.(8) La insuficiencia renal y el SDR en asfixiados aumenta la acidosis favoreciendo el crecimiento de mucorales . En adultos y adolescentes con insufuciencia renal crónica ha sido frecuente el informe de infección por zygomicetos .La acidosis puede retardar la repuesta inflamatoria generada por los PMN y limitar la reacción fibroblástica (1). Los cuidados obstétricos y perinatales y la corrección de schock , acidosis e hipotensión pueden disminuír la injuria que se produce por la isquemia-reperfusión durante la etapa aguda de la asfixia y ayudar a reducir los casos de EN.
Ninguno de los pacientes se acompañó de hiperglicemia como se ha encontrado en los adultos .
La puerta de entrada del zygomiceto en el neonato se efectúa de diferentes maneras . Por colonización a través de la vagina en el momento del parto (1) , por ingestión del hongo o por inhalación . Es posible que exista neonatos portadores sin enfermedad debido a la ubicuidad de los mucorales como sucede con la candida y que en presencia de factores predisponenets se desarrolle la infección. Bajo condiciones normales el hongo no es virulento .Con excepción de la trasmisión vertical madre- hijo en el parto , no hay evidencia de que se produzca trasmisión entre humanos .
En los pacientes descritos la aparente puerta de entrada fue oral o por colonización en el momento del parto . Ningún paciente desarrolló signos de necrosis en los sitios de aplicación de líquidos o alimentación parenteral para pensar en una posible inoculación por vía IV y todos mostraron síntomas gastrointestinales . Las lesiones necróticas predominantes estuvieron en el duodedeno ,ileón, ciego , colon en todos los pacientes y estómago en uno de ellos. .La invasión del hongo produjo extensa necrosis y trombosis del tejido afectado haciendose necesario la extirpación de porciones importantes de intestino delgado y colon en el paciente 2 y 3 . . Histopatológicamente el conglomerado de zygomicetos estaba adherido a la pared en vasos pequeños y en mesentéricas ayudando a la formación trombótica. La patología microscópica se diferencia de la EN clásica pues en esta hay necrosis de coagulación, inflamación congestión vascular y edema (5) mientras en la mucormicosis se encuentra trombosis de pequeños vasos y del lecho vascular mesentérico . Se ha postulado (5) que la invasión por la mucormicosis y la formación de trombos es el evento primario y que está entidad podría ser diferente de la EN .Sin embargo el hecho de cursar como un trastorno gastrointestinal con isquemia severa hace difícil la diferenciación de mucormicosis gastrointestinal de la EN .
żPorque en algunos pacientes con los mismos antecedentes neonatales se presenta la invasión predominante por el hongo y en otros por bacteria ?.No hay una respuesta satisfactoria pero podría estar relacionada con proceso de inmunodepresión más severa en los neonatos afectados por los zygomicetos y la presencia de la acidosis considerable producida en la asfixia por aumento de ácido láctico, SDR o insuficiencia renal.
El zygomiceto por tener una característica diferente a la bacteria genera un tipo de respuesta inflamatoria distinta . En la mucormicosis hay invasión muy rápida de mucosa, muscularis mucosae y serosa que llevan a la pronta perforación sin la neumatosis característica de le enterocolitis . La predisposición a la formación de trombos es otra característica de la mucormicosis .
La evolución de los 3 pacientes fué aguda. Todos comenzaron con su compromiso antes de los 7 días . En otras descripciones se ha encontrada evolución crónica .
Fué llamativa la edad gestacional de los pacientes : 2 a término y el primero de 36 semanas en contraposición a los 3 prematuros con mucormicosis descritos por Woodward y Col. Estaría más a favor de la etiología relacionada con isquemia-reperfusión y no con la alimentación . En los pacientes mayores de 36 semanas que presentan enterocolitis necrosante la mayoría de las veces se encuentra antecedente de asfixia neonatal severa o alteración fuerte de la motilidad intestinal . En el caso de la asfixia perinatal , la enfermedad intestinal se detecta como una parte del compromiso sistémico generalizado ( cerebro, riñones, suprarrenales, miocardio,intestino ) . Cuando hay trastorno local profundo ( Enfermedad de Hirschsprung) la enfermedad se inicia en el intestino lesionado pero evoluciona a compromiso multisistémico en un tiempo corto . El comienzo de la EN en los neonatos a término usualmente es precoz ( menor de 5 días) y la alimentación no es un factor determinante como si lo es en prematuros mayores de 7 días .
Los neonatos afectados por mucormicosis iniciaron todos sintomatología desde las primeras 24 horas como se puede ver en las historias clínicas y los 3 presentaron episodios de hipoxia prominente .
En los neonatos a término los eventos de isquemia-reperfusión intestinal son los que más explican la genesis de enterocolitis al contrario de los prematuros en quienes se encuentra más relación con alimentación oral.La EN en el prematuro se inicia casi siempre después del 7 días, usualmente cuando están recibiendo volumenes y concentraciones altas de leche . La alimentación no es un factor determinante para la genesis de EN en los neonatos a término mientras si lo es en prematuros . La mayoría de los recién nacidos mayores de 36 semanas comienzan a desarrollar los síntomas sin haber sido alimentados .
El compartir los antecedentes asfícticos en neonatos a término hace pensar que la ENC y la mucormicosis gastrointestinal forman parte de un mismo cuadro y que las bacterias o el hongo no son más que los invasores oportunistas que llegaron a una mucosa deteriorada obteniendo una ocasión única para hacer penetración. Las bacterias , aerobias o anaerobias ,y los hongos nojugarían papel importante en la genesis de la EN . Su crecimiento y aumento de poder patógeno estaría relacionada con los episodios de isquemia-reperfusión en el neonato a término y con la alimentación en el prematuro .(9)
Otro inconveniente que se presenta con los zigomicetos es su diagnóstico . A pesar de la evidencia , como en el caso 1 , de su diseminación sistémica los hemocultivos son negativos Debido a su bajo poder patógeno en condiciones normales es necesario para hacer el diagnóstico comprobar por medio de biopsias o cultivos de tejido la presencia del hongo . No se han perfeccionado técnicas serológicas de anticuerpos o de antígenos para la detección del zygomiceto . Los cultivos de secreciones o de materia fecal tienen valor limitado . La visualización de las hifas características, ramificadas en ángulo recto, no septadas , vacías se hace por biopsia con coloraciones de hematoxilina-eosina o metenamina de plata o por cultivo tisular. .La demora en el diagnóstico aumenta la mortalidad . En presencia de una enterocolitis de evolución aguda con perforación sin neumatosis debería hacerse biopsia por congelación para determinar rápidamente la invasión del hongo y poder tomar medidas terapéuticas precoces .
Las políticas que se tienen en algunos servicios de recién nacidos , entre ellos el nuestro , de posponer la vía oral a los niños asfixiados, darles la leche diluída ( materna o maternizada ) e iniciar con bajos volumenes no ha sido suficiente para evitar el desarrollo de la enfermedad .,El ayuno en pacientes con hipoxia considerable fue efectivo para prevenir EN en algunos estudios pero no se ha corroborado en otros (10,11).
La alimentación con leche materna ha sido establecida en la mayoría de servicios de recién nacidos con fines profilácticos con respecto a la EN; desafortunadamente no hay estudios controlados que demuestren su beneficio para la prevención de enterocolitis . Se ha comprobado que el uso de inmunoglobulina A y G por vía oral(12) y la acidifación de la fórmula oral (13)puede disminuír la incidencia de EN tradicional. En la mucormicosis la acidificación de la fórmula puede ser peligrosa pues el medio ácido aumenta el crecimiento de los mucorales .
Otra diferencia de la EN clásica es su presentación endémica en los servicios de recién nacidos al contrario de la forma aislada de los zygomicetos . En el servicio de recién nacidos del HURGV se presentan de 18-24 casos de enterocolitis por año (se atienden alredor de 6000 partos/año) mientras por zygomicetos se han presentado 4 casos comprobados en 10 años.
La amfotericina B es el medicamento disponible para el tratamiento de la mucormicosis . Es un antibiótico macrólido poliénico que reacciona con esteroles de la pared celular del hongo produciendole lisis y daño celular . Desde 1960 (8) cuando hubo éxito terapéutico se
usa la anfotericina B como medicamento de elección . Sin embargo debido a que en neonatos no había sido empleada en mucormicosis y no se han hecho estudios que comprueben su eficacia , se ha tomado las mismas pautas para el esquema de tratamiento de la candididasis sistémica .No se absorbe por vía gastrointestinal y cuando se tiene diseminación como en los casos de mucormicosis hay necesidad de usarla por vía IV . Inicialmenten se da 0.1 mg/kg/dosis IV diluída en dextrosa al 5 % en un período de 1-4 horas para evaluar la respuesta del paciente. La primera dosis terapéutica es de 0.25 mg/kg en 2 a 4 horas el mismo día de la dosis de prueba . Se hacen incrementos diarios de 0.25 mg/kg hasta llegar a 1 -1.5 mg/kg que es la dosis terapéutica.(1,8) Puede producir efectos indeseables como flebitis, anormalidades de la función renal y fiebre , náuseas y vómito . La dificultad de su penetración en tejido necrótico ha llevado a algunos autores a su uso tópico en las lesiones cutáneas .
En los casos de enterocolitis necrosante severa perforada debe tenerse en cuenta la posibilidad de asociación con hongos del tipo de los mucorales . El paciente con EN estado III a o III b que se deteriora , puede ser un candidato a uso de amfotericina B aun sin comprobación del zygomiceto por que la demora en el diagnóstico o el tratamiento puede ser fatal. Más del 80 % de los casos de zygomicosis descritos en niños han sido hallazgos de autopsia .
Summary
Mucormycosis is an opportunistic fungal infection caused by the mold order mucorales , class zygomycetes . In the decade of 90 it has been more frequent inform of the appeareance in children .
In the newborn the clinical presentation has been like necrotizing enterocolitis (NEC). The adverse perinatal factors and the complicated delivery with neonatal asphixia , the use of antimicrobial therapy are relationed with invasion of zygomicetes . In the cases herein described we found asphixia ,multisystemic injurie and necrotizing enterocolitis . In the patient less compromised ( case 2 ) , just with the debridement of necrotic intestinal tisue , was enough to remove the mold and the newborn survived . In the others two cases the diagnosis was made post-mortem . The cause of mortality was relationed with multisystemic failure: Intracerebral hemorragy, NEC , Renal Failure ,septic schock .The early diagnostic is the gold key to correct this pathologic state . Surgery and antifungal therapy with anfotericina B should be administred as soon as the diagnostic has been made .
KEY WORDS : mucormycosis, zygomicetes , necrotizing enterocolitis, newborn
BIBLIOGRAFIA
6) Hughes K , Driver S , Alexander K : Succeful treatment of abdominal wall RHISOPUS necrotizing celulitis in a preterm infant . The pediatric infectious disease journal Vol 14 No 4 , Abril 1995 . Pág 336 .
7) Palencia A, Contreras B, Quintero M, Villamizar L, Acevedo A : "Enterocolitis necrosante asociada a zygomicetos : Presentación de dos casos . Pág 204 . Memorias del XIX colombiano de Pediatría . Noviembre 1995.