Si la insulina es la hormona de la saciedad, el glucagón es la hormona de la escasez. Contrario al efecto de la insulina, el glucagón tiene efectos únicamente en el hígado y en las glándulas suprarrenales.

El glucagón es un péptido de 29 amino ácidos. Su sitio de unión a los receptores celulares es su C terminal. Este péptido es sintetizado por las células A de los islotes de Langerhams en el páncreas. Se sintentiza originalmente como preproglucagón, que luego se convierte en proglucagón. Ya convertido en glucagón, sale de la célula por exocitosis.

El glucagón se libera a la circulación porta. Sin embargo, solo el 40-50% del glucagón en la sangre es activo, el resto está unido a proteínas de la sangre que lo hacen inactivo. (Big plasma glucagon) El nivel de glucagón en sangre oscila entre 75-150 pg/mL. Es posible que el tracto digestivo secrete alguna molécula con propiedades parecidas al glucagón, pero se ha comprobado.

Los niveles de glucagón en sangre son relativamente constantes, y no fluctúan con la comida. La secreción de glucagón se ve influenciada por ingesta de amino ácidos, ejercicio extenuante, o endorfinas. Después de una infusión fuerte de glucosa, se detiene la liberación de glucagón.

El glucagón es captado por un receptor acoplado a una proteína G. El receptor es una serpentina. Cuando llega el glucagón cataliza la sustitución de un GDP por un GTP en la proteína G, acompañado por la división de la proteína en subunidades a-GTP y by. La unidad by activa alostéricamente a la adenil ciclasa, que empieza a producir AMPc. Esta misma by puede actuar para activar otros sistemas de activación de esta cascada. El AMPc activa a la proteín kinasa dependiente de AMPc (PKA) PKA se encarga de la mayor parte de regulaciones.

Igual que la insulina, el glucagón tiene efectos sobre el metabolismo de lípidos, azúcares y amino ácidos.

Efectos sobre carbohidratos

El efecto neto del glucagón es estimular la gluconeogénesis. Esto lo logra regulando los últimos pasos de la glucólisis, y los primeros de la gluconeogénesis.

Primero, el glucagón incide favorablemente sobre la síntesis del PEP carboxikinasa. Además el PKA fosforila a la piruvato kinasa, desactivándola. Como se pude ver, la conversión de PEP a piruvato está inhibida, y en vez, se estimula la conversión de malato a PEP. Esto le da oportunidad a los amino ácidos de entrar a Krebs, y en vez de seguir oxidándose, entrar a la gluconeogénesis. Los amino ácidos que entran como piruvato llegan a krebs gracias a la piruvato carboxilasa, y no via PDH. Hay que recordar que la piruvato carboxilasa se activa en la presencia de AcCoA.

Esto tiene varios efectos. Como se verá más adelante, la ruta glucolítica está tapada, por lo que la única fuente de piruvato es de amino ácidos y lactato. Por otra parte, también como se verá más adelante, hay muchos ácidos grasos entrando, lo que produce una gran cantidad de AcCoA que no puede ser usado en la gluconeogénesis. Los amino ácidos que entran a Krebs via piruvato carboxilasa pueden ser degradados, pero debido a la gran cantidad de intermediarios de Krebs formados, no hay suficiente NAD y FAD, por lo que se acumulan. Esto obliga al malato a salir del ciclo (malato-oxaloacetato-PEP).

Como se había mencionado, aunque el hígado tenga glucosa disponible internamente, esta no se degrada. Resulta que el glucagón, mediante la PKA fosforila a la PFKII, conviertiéndola en fru2,6bspasa. Esto reduce [fru2,6bsp], que a su vez inhibe a PFKI y activa a fru1,6bspasa, activando la gluconeogénesis.

El glucagón no tiene efectos sobre la hexokinasa y glucokinasa. El mismo efecto de acumulación de fru6fosfato inhibe la glucokinasa. Este intermediario no se acumula en estado glucolítico o glucogenogénico. Al inhibirse la glucokinasa, se activa l fosforilasa, dando a la liberación del azúcar recién sintetizado.

Por otro lado, el glucagón también activa la fosforolisis del glucógeno hepático. La PKA fosforila a una proteín kinasa del glucógeno sintasa, que cuando se activa fosforila a la glucogeno sintasa. La glucogeno sintasa fosforilada es inactiva. Luego, la PKA fosforila a la fosforilasa, la cual es activa en su estado fosforilado. Existe una proteína multifuncional kinasa (MFPK) que se cree que puede fosforilar a los dos.

Efectos sobre amino ácidos

Cuando entra alimento con proteínas se tiene que producir una elevación de los niveles tanto de insulina como de glucagón.

Esto constituye posiblemente un bagaje evolucionario del glucagón. En una dieta exclusivamente proteíca. Si la dieta no tiene carbohidratos, y hay secreción de insulina, la insulina estimula a los tejidos a tomar los amino ácidos, pero inhibe las rutas gluconeogénicas en el hígado.... gran problema. Entonces, hace falta un balance con el glucagón, que permite que se usen proteínas en rutas gluconeogénicas.

En realidad, este control bi hormonal no está bien documentado en humanos, y se cree que en condiciones normales no sucede. Se cree que era importante en alguna etapa evolucionaria de carnívoros.

Efectos sobre los lípidos

El glucagón no tiene efectos en el tejido adiposo directamente. En vez, estimula a las glándulas suprarrenales para que produzcan epinefrina. La epinefrina, en cambio, lleva a cabo funciones lipolíticas e inhibitorias de la insulina en aquellos tejidos. El resultado de esto es una mayor cantidad de ácidos grasos unidos a albúmina en la sangre. Estos son tomados por el hígado y metabolizados ahí.

En el hígado, el glucagón inhibe a la AcCoA carboxilasa, activando su kinasa. Esto baja la cantidad e malonil-CoA, lo que permite que funcione la acil carnitina transferasa. Los ácidos grasos pueden entrar a la mitocondria.

La entrada de ácidos grasos a la mitocondria tiene como consecuencia cetogénesis. Esta se da cuando no hay suficientes intermediarios de Krebs, y es necesario deshacerse del exceso de AcCoA. Conforme se llega a estados de inanición, aumenta la cantidad ácidos grasos aquí, mientras que disminuye la cantidad de piruvato usable en reacciones anapleróticas. Es más, desaparece la gluconeogénesis. Esto hace que una cantidad importante de AcCoA de la BOX termine en cuerpos cetónicos.

Adios glucagón

sucede en el riñón. Se degrada en los túbulos.