Roberto Viau

Telomerase and DNA end replication: No longer a Lagging Strand Problem

La telomerasa es una ribonucleoproteína ... sintetiza ADN a partir de su plantilla de ARN.

Generalmente se dice que la ADN polimerasa no puede completar la hebra rezagada, sin embargo, el verdadero problema es con la hebra guía.

• Sólo hay síntesis 5-3, por lo tanto, no se pueden hacer los extremos 5

• con la hebra rezagada (dir neta es 3 a 5) no hay clavo

  • esto es porque hay >12 bases en el extremo 3

    • estas son replicadas por la hebra rezagada. El 5 del hijo ? Es mas largo

el clavo surge cuando la hebra hija no tiene un extremo 3 más grande, entonces al replicarse esta aparece el problema convencional de pérdida de info por la hebra rezagada. Esto lo soluciona la telomerasa de una de dos formas:

1. después de la replicación, esta añade los extremos 3 a la hebra hija.

2. Antes de la replicación, la telomerasa agranda aún más los extremos 3, y se llena con basura los extremos 5 (complementaria al 3). Al fin de la replicación, los hijos tienen extremos 3 agrandados, y los padres basura en el 3 y 5 que hay que recortar. Luego otras enzimas tienen que llegar a borrar la basura del extremo 5 de los padres

En contra del 1 : la telomerasa necesita extremos cutos (no uno mas largo que el otro). Se necesitarían proteínas para engañarla. (helicasas, nucleasas, proteínas que se unan a una sola cadena)

En contra del 2: mas complicado. Los telómeros agregados se ven que son removidos en el ciclo celular. (no problema si los telómeros son dinámicos). También se ha observado que la telomerasa actúa después de la replicación.

Different means to common ends

F(X) = replicación completa; evitar fusión de cromosomas

• se debe controlar su largo.

• Mecanismo para hacerlo suele ser bastante conservado.

  • Tiene que ver con aparecimiento de CA y envejecimiento

    • no se detecta en cél somáticas, y es activa en tumores

    • el tamaño del telómero en cél con CA es cte.

    • Igual para cel souches

TRF1 -W : human telomere repeat binding proteint

si se une, no se alarga el telómero. Hay mutante que no es muy afín (TRF1-M), por lo que el telómero se está siempre alargando (en teoría)

Teoría: [TRF1-W] es negativo para telomerasa, [TRF1-M] es positivo para telomerasa.

La adición de TRF1-W es efector negativo. La concentración de esto se mide de alguna forma, y cuando llega a cierta concentración se bloquea la telomerasa. Esta misma señal podría activar mecanismos para acortar el telómero. Después de la replicación, donde no se reproduce el telómero, o después de un acortamiento, se podría activar la telomerasa.

Para esto se necesita un mecanismo que pueda contar el número de moléculas unidas al telómero. Ya se ha descrito en levaduras.

Los mecanismos pueden ser mas complicados, y distintos, incluso en levadura, se cree coexisten mas de uno.